Targeting der kleinen GTPasen über ihre regulatorischen Proteine

AbstractDie kleinen GTPasen der Ras‐Superfamilie sind Guaninnukleotid‐abhängige Schalter, die für eine Vielzahl zellulärer Prozesse essentiell sind. Mutationen oder Dysregulationen dieser Proteine stehen in Verbindung mit zahlreichen Erkrankungen. Erfolglose Versuche, die kleinen GTPasen direkt als Zielstruktur anzugreifen, führten zu ihrer Klassifizierung als pharmakologisch nicht adressierbar (“undruggable”). Der GTP‐abhängige Signalweg dieser Proteine wird durch ihre Regulatoren kontrolliert, sogenannte “guanine nucleotide exchange factors” (GEFs), “GTPase activating proteins” (GAPs) und in der Rho‐ und Rab‐Subfamilie “guanine nucleotide dissociation inhibitors” (GDIs). Dieser Aufsatz beinhaltet die neusten niedermolekularen und biologischen Strategien, um die kleinen GTPasen durch ihre Regulatoren als Zielstruktur anzugreifen. Wir geben eine kritische Re‐Evaluierung der jüngsten chemisch biologischen Vorgehensweisen, wie dem Vorhandensein von PAINs‐Motiven und zellbasierter Auslese mit Verbindungen, die schwach potent sind oder eine unbekannte Spezifität haben, uns diskutieren das breite Feld potentieller Ansätze, um die kleinen GTPasen zukünftig durch ihre regulatorischen Proteine anzugreifen.